特集：キラル化合物開発の新展開
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キラル化合物開発の新展開―序論
New Development of Chiral Compounds

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大橋武久（（株）カネカ 顧問）


キラル化合物の従来の研究開発と今後発展させていくべき研究開発方向につき，将来のためのグリーンケミストリーの構築の視点とリンクさせて述べる。





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アミノ酸アミドラセマーゼ活性の発見とアミノ酸アミドのダイナミックな光学分割
Discovery of Amino Acid Racemase Activity and its Use in the Dynamic Kinetic Resolution of Amino Acid Amides

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浅野泰久（富山県立大学 生物工学研究センター 所長；工学部 生物工学科 教授）


アミノ酸アミドラセミ化活性を，Achromobacter obae由来のα-アミノ-ε-カプロラクタ ム（ACL）ラセマーゼに見いだした。本酵素は，2-アミノ酪酸アミド，アラニンアミドなどのラセミ化を触媒した。本酵素とOchrobactrum anthropiのD-アミノペプチダーゼなどを組み合わせて用い，アミノ酸アミドのダイナミックな光学分割を行った。

【目次】
1. はじめに
2. 酵素法によるダイナミックな光学分割（動的光学分割）
3. D-立体特異的ペプチダーゼおよびアミダーゼの探索と光学分割への利用
3.1 D-立体特異的ペプチダーゼおよびアミダーゼの探索
3.2 光学分割によるD-アミノ酸類合成への応用
4. アミノ酸アミドのダイナミックな光学分割
4.1 A.obae由来のACLラセマーゼ遺伝子の合成とクローニング
4.2 ACLラセマーゼの酵素化学的性質
4.3 アミノ酸アミドのダイナミックな光学分割
5. おわりに




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丸岡触媒の工業化による非天然型アミノ酸事業の開拓
Development of Unnatural Amino Acids Business by the Industrialization of Maruoka’s Phase Transfer Catalyst

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井上徹（長瀬産業（株） 研究開発センター 第一研究チーム チームリーダー）


長瀬産業では，丸岡教授（京都大・理）が開発された軸不斉を有する4級アンモニウム塩（丸岡触媒）の工業化による，非天然型アミノ酸事業を推進している。丸岡教授のご協力をいただきながら，触媒の工業的な製造法の開発から始まり，触媒反応の工業的な条件の開発による競争力の強化を行ってきた。これまでの開発の経緯を振り返りながら，現状や今後の開発についてご紹介したい。

【目次】
1. はじめに
2. 丸岡触媒を用いる工業化の着手
3. 触媒の工業的な製法の確立
4. 触媒構造の簡略化
5. 反応条件の工業化
6. 丸岡触媒の応用
7. α,α-二置換のα-アミノ酸2のライブラリー合成
8. おわりに




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L-リジン誘導体の合成過程における晶析分離プロセスの研究
A Study on Crystallization and Separation Processes in the Production of L-lysine Derivatives

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上田恭義（（株）カネカ 精密化学品事業部 技術グループリーダー）


本技術は，血圧降下剤リジノプリル製造工程の各晶析分離プロセスの問題点に焦点を当て，その解決に取り組んだものである。（1）従来の反応晶析プロセスを反応と晶析に分離して操作するプロセスの確立，（2）pH制御による結晶多形コントロールと振動・超音波照射による晶癖コントロール，（3）結晶化溶媒それ自体がゲストである2成分系のアダクト晶析の解明，そして（4）プロトン化／脱プロトン化を利用した脱塩晶析プロセスの確立により，効率的な製造プロセスを構築した。

【目次】
1. はじめに
2. 第1工程の技術
3. 第2工程の技術
4. 第3工程の技術
5. 第4工程の技術
6. おわりに




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水溶液中での加水分解酵素を用いるキラル化合物合成
Chiral Synthesis with Hydrolases in Aqueous Solution

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広瀬芳彦（天野エンザイム（株） 岐阜研究所 メディカル開発部 部長）


水酸基やアミノ基など水溶性の官能基の多い化合物を合成しようとする場合，化学的手法では選択性を出すために保護基を使用し，反応スキームとしては保護，脱保護の工程が増えて煩雑にならざるをえない。一方，酵素は多くの官能基をもつ基質に対し保護基を必要とせず反応の選択性を示すことができ，これこそが生体触媒反応の特徴となっている。水溶液中での酵素反応の特性を紹介する。

【目次】
1. はじめに
2. 酵素分割反応の課題
3. 有機溶媒中と水溶液中での酵素反応の注意点
4. 生体触媒の実用化例
5. 水中での酵素反応
6. 医薬中間体構造での酵素の使用状況と利用を拡大するために




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キラル高分子の酵素合成
Enzymatic Synthesis of Chiral Polymers

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宇山浩（大阪大学 大学院工学研究科 応用化学専攻 教授）


キラルポリマーの合成法の観点から酵素触媒重合を概説する。酵素の特異的触媒機能を生かすことにより，従来法では得られないキラルポリマーを作ることができる。環境調和型プロセスによりリパーゼ触媒を用いる生分解性ポリエステル，プロテアーゼ触媒を用いるポリアミノ酸が合成された。

【目次】
1. はじめに
2. ポリエステルの酵素合成
3. キラルポリエステルの酵素合成
4. キラルポリアミノ酸の酵素合成
5. おわりに




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バイオ法による光学活性1,2-ジオール合成ユニットの工業的生産法の開発
Microbial and Enzymatic Production of Optically Active 1,2-diols with Stereoselective Resolution

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鈴木利雄（ダイソー（株） 研究開発本部研究所 主席研究員）
中川篤（ダイソー（株） 研究開発本部研究所 主席研究員）
西川孝治（ダイソー（株） 研究開発本部研究所 研究員）


光学活性化合物の創製において，川下への合成展開を経済的かつ技術的に有利に行うため，光学活性1,2-ジオール合成ユニットの工業的生産に関する研究を行った。その結果，光学活性3-クロロ-1,2-プロパンジオール（CPD）の立体選択的資化分割法による生産法を開発した。CPDの微生物分割に関与する脱クロル化酵素のうち，（R）-CPDを酸化的かつ立体選択的に脱クロル化する酵素の諸性質を明らかにするとともに，本酵素の活性を共役的に高めるポリペプチドの存在を見いだした。さらに，本酵素の立体選択性から種々の光学活性1,2-ジオール合成ユニット生産への可能性を示した。

【目次】
1. はじめに

2. CPD不斉資化性細菌の探索と光学活性GLDの生産
2.1 光学活性GLDとCPDについて
2.2 CPD立体選択的資化微生物の探索
2.3 光学活性CPD生産法のスケールアップと工業化

3. 新規な脱ハロゲン化酵素
3.1 DCPならびにCPD脱ハロゲン化酵素について
3.2 新規な（R）-CPD脱ハロゲン化酵素の分離，精製とその性質

4. （R）-CPD脱ハロゲン化酵素遺伝子について
4.1 遺伝子工学を利用するキラル化合物の生産
4.2 （R）-CPD脱ハロゲン化酵素遺伝子のクローニング
4.3 HDDase酵素遺伝子（HDD）の発現

5. 光学活性1,2-ジオール合成ユニットの生産
5.1 光学活性1,2-ジオール合成ユニットについて
5.2 HDDaseを利用した光学活性1,2-ジオール合成ユニットの調製
5.3 立体選択的資化分割法による光学活性1,2-プロパンジオールの製法

6. おわりに




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有機触媒を用いる酸-塩基相互作用の制御と有機アニオン種の形成に基づく不斉合成
Control of Acid-base Interaction by Organocatalyst for the Formation and Asymmetric Reaction of Organoanionic Species

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斎藤進（名古屋大学 高等研究院および大学院理学研究科 助教授）


有機触媒を用いる不斉合成は，現在急激な発展途上にある。本論文では，有機触媒を用いる有機アニオン種の形成と不斉反応を例にとり，その触媒作用の多様性と潜在能力について解説する。複雑かつ多彩な酸-塩基型分子間相互作用の平衡の中から，重要な酸-塩基型触媒作用を掘り起こすことの重要性についても言及する。

【目次】
1. はじめに
1.1 有機触媒とは？
1.2 有機触媒と金属触媒
1.3 有機触媒の特徴
2. 有機触媒を用いる酸-塩基相互作用の制御と不斉合成
2.1 炭素-炭素結合形成反応
2.2 炭素-ヘテロ元素結合形成反応




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擬似移動床法（SMB法）による工業規模の光学活性体の生産
Industrial-scale Chiral Separation by Simulated Moving Bed Chromatography（SMB）

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秋田和之（ダイセル化学工業（株） CPIカンパニー 企画開発室 ライフサイエンス開発センター 担当リーダー）


光学活性体の生産手段として，光学異性体分離用充填剤（キラル充填剤）を用いたクロマトグラフィー法は，迅速性および汎用性に優れた方法として1990年代より急速に普及してきた。特に擬似移動床法（SMB法）を用いた光学活性体の生産は，1990年代後半より工業規模で実用化され，すでにいくつかの医薬品が本法により商業生産されている。本稿においては，光学分割SMB法（キラルSMB法）による工業規模の光学活性体生産の実例とともに，本法の特徴やプロセス設計の実際について紹介する。

【目次】
1. はじめに
2. SMB法の概要と特徴
2.1 SMB法の概要
2.2 キラルSMB法の特徴
3. キラルSMB法による工業規模の光学活性体生産の実例
4. キラルSMBプロセスの開発
4.1 分離対象物の決定と分離系のスクリーニング
4.2 SMB分離条件の設定
4.2.1 分離系の最適化
4.2.2 SMB分離条件の設定
4.3 キラルSMBプロセスの開発と工業化
4.3.1 プロセス開発のスキーム
4.3.2 SMB工程のプロセス設計
4.3.3 濃縮・晶析工程のプロセス設計
4.3.4 キラルSMBプロセスのGMP対応
5. おわりに




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組換え酵素ライブラリーを利用した光学活性化合物の製法開発
Development for Manufacturing Methods of Optically Active Compounds with Cloned Enzyme Library

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山本浩明（ダイセル化学工業（株） 研開企画部 コーポレート開発センター 主席研究員）
小林良則（ダイセル化学工業（株） CPIカンパニー）


光学活性医薬原料，中間体の生物学的製造方法（バイオ法）開発において，工業的な製造に耐えうる良質な酵素をいかに早く見いだし，工業的なプロセスを構築するかが大きな課題である。当社では，ユニークな特異性をもつ酵素をクローン化した組換え酵素ライブラリーを構築し，この酵素ライブラリーを利用した工業的製造プロセスの開発を進めてきたので紹介する。

【目次】
1. はじめに
2. バイオ製法開発の効率化
3. 酸素スクリーニングにおける工夫
3.1 機能的な相同性からのスクリーニング
3.2 アミノ酸配列の相同性からのスクリーニング
3.3 活性染色を利用したスクリーニング
4. 酵素機能，性質の改良
4.1 部位特異的変異による安定性の向上
4.2 進化分子工学的手法による拮抗阻害の解除
5. 酵素ライブラリーの利用
6. おわりに




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ケミカルプロフィル

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N,N’-ジニトロソペンタメチレンテトラミン
（N,N’-Dinitrosopentamethylenetetramine）

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【目次】
（1） 概要
（2） 毒性
（3） 製法
（4） 生産
（5） 需要
（6） 価格



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P,P’-オキシビス（ベンゼンスルホニルヒドラジド）
（p,p’-Oxybis（benzenesulfonyl-hydrazide））

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【目次】
（1） 概要
（2） 毒性
（3） 製法
（4） 生産
（5） 需要
（6） 価格



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2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸
（2-Acrylamido-2-methylpropanesulfonic acid）

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【目次】
（1） 概要
（2） 毒性
（3） 製法
（4） 生産
（5） 需要
（6） 価格



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β-ナフトール
（β-Naphthol）

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【目次】
（1） 概要
（2） 毒性
（3） 製法
（4） 生産
（5） 需要
（6） 価格



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コラム：技術雑記（第23話）
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植毛加工と流体力学
永田宏二



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ニュースダイジェスト
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海外編
国内編