PHARM STAGE（ファームステージ） 発売日・バックナンバー

２００９年　６月号　目次　 　　　「PHARMSTAGE」　

　【巻頭】 　最近の抗体医薬品の承認審査
　　　　　　　　　　　　　　　　 ＜医薬品医療機器総合機構＞
　
　【特集１】　 治験の有害事象の正確な因果関係・重篤度・既知未知判断
１．治験の有害事象における紛らわしい既知・未知評価の判断基準
＜製薬企業　臨床開発担当者＞
１．安全性情報における３要素
２．因果関係の歴史的背景
３．情報の要素としての予測性評価
４．安全性情報の予測性評価に関する判断基準
４．１　疾患が外観上視覚的に類似するもの
４．２　疾患が同一の原因あるいは同一の発症機序によるが、重症度や発生の範囲が異なるもの
４．３　一方の疾患が他方の疾患を包含する場合（一方の疾患の範囲がより広い場合）
４．４　同一の疾患を別の用語で報告している場合
４．５　同一の臓器に生じている障害であるが、その病期・進行段階が異なるもの
４．６　互いにオーバーラップする範囲が存在するが、しかし、包含関係にはないもの
４．７　概念的には共通点はあるものの、重症度や進行速度、転帰などを考慮し安全性の観点から別の範疇と考えることが適切なもの
４．８　確定診断名と確定診断に至る前の症状名とであって、結果として一致する可能性はあるが、報告されてきた時点では比較できないもの
４．９　一方が総称的疾患名で、他方が一方の状態になる可能性を秘めた具体的疾患名であるもの
４．１０　一方の疾患名に他方の疾患名（の一部）が含まれているために紛らわしいもの
２． 治験の有害事象の因果関係と重篤度判断
＜自治医科大学附属さいたま医療センター＞
はじめに
1.有害事象の文書化
2.重篤度の判断
3.因果関係の判断
4.同種造血幹細胞移植領域における有害事象
おわりに
３． 報告医と企業との判断に食い違いがあった場合どう対応すべきか？
　＜笠岡第一病院＞
１　はじめに
２　有害事象名の選択
３　検査値異常のとらえ方
４　重篤度の判定
５　因果関係の判定
６　おわりに
４． 米国での治験中の有害事象取り扱い・判断の留意点
　　＜東京大学医科学研究所＞
１　はじめに：
２　米国の法規に関して：
３　INDについて
４　INDにおける有害事象の取り扱い
５　有害事象の判断の留意点
６　終わりに

　【特集２】　微生物試験法の実施手順と微生物管理
１． 無菌試験法の実施とバリデーション
　＜住化分析センター＞
１　はじめに
２　無菌試験実施環境
2.1　実施環境
2.2　環境モニタリングによる環境微生物の測定と管理
2.3　環境微生物の検出時の措置
３　無菌試験法の最新動向
４　無菌試験の方法
4.1　微生物汚染に対する予防措置
4.2　培地と培養温度
4.3　洗浄液
4.4　培地の適合性
4.5　製品の無菌試験
4.6　手法の適合性試験（ＪＰ15無菌試験法では，バリデーション試験）
５　無菌試験の手法の適合性試験における事例
６　おわりに
２． エンドトキシン試験法およびバリデーションの実施手順
　＜生化学バイオビジネス＞
1 はじめに
2 Etの特徴と測定上の注意事項
3 局方Et試験法
3.1 ゲル化法
3.2 比濁法（光学的測定法）
3.3 比色法（光学的測定法）
4 分析法バリデーションの実施手順
4.1 評価すべき分析能パラメータ
4.2 ゲル化法
4.3 光学的測定法
5 分析法バリデーションの実施例21)
5.1 検出限界および定量限界の評価
5.2 真度および併行精度の評価
３．国際調和した微生物限度試験法の製品の試験及びバリデーション
　＜応用医学研究所＞
1．はじめに
2．微生物限度試験の概要
3．微生物限度試験の試験法
3．1 微生物許容基準
3．2 試料液の調製法
3．3 生菌数試験
3．4 特定微生物試験
4．おわりに
４．アイソレータを用いたワクチンの無菌試験の実施
　＜化学及血清療法研究所＞
1. はじめに
2. 無菌試験用アイソレータ概説
2.1. 構造
2.2 除染
2.3 設置場所
2.4 アイソレータの利点及び欠点
(1) アイソレータの利点
(2) アイソレータの欠点
3. 当研究所への無菌試験用アイソレータの導入
3.1 導入の意義
3.2 無菌試験用アイソレータ導入時の確認　
(1) VPHPの一様性の確認
(2) 除染効果の確認
(3) 無菌作業の適確性の確認
(4)実際の操作
4. おわりに

▼　トピックス
　○ラットを用いた短期反復投与毒性試験から得られた定量値の解析法
----中用量群のみ有意差が認められず用量依存性がない場合----
＜製品評価技術基盤機構＞
＜国立医薬品食品衛生研究所＞
＜食品農医薬品安全性評価センター＞
1. はじめに
2. 統計学的有意差と用量依存性
3. 実際のデータの対処例
4. Jonckheereの傾向検定
5. 調査結果および考察

▼　知的財産リレー連載　第２回　
　○プロが教える医薬品特許調査の基礎
～無料で利用できる特許データベース～
１． 特許電子図書館（IPDL）
1.1 特徴
1.2 収録範囲
1.3 主な検索機能
1.4 法的状況
２. esp@acenet
2.1 概略
2.2 主な検索機能
2.3 収録範囲
2.4 法的状況
３．WIPOのPatentScope
3.1 特徴
3.2 検索機能
3.3 収録範囲
3.4 法的状況
４.米国特許商標庁(USPTO)
4.1 特徴
4.2 収録範囲
4.3 主な検索機能
4.4　法的状況
５．中国特許情報　（CNIPR）
5.1　特徴
5.2　収録範囲
5.3　主な検索機能
5.4　法的状況
６．インド特許情報
6.1　特徴
6.2 収録範囲
6.3　主な検索機能
6.4　法的状況
７．最後に

▼　医療機器・体外診断薬リレー連載　第１９回　医療機器・診断薬開発企業の方に有益な実務講座
　○固形癌治療薬のバイオマーカー
　＜山口大学大学院＞
１　固形治療薬バイオマーカーの現況
１）米国食品医薬品局（FDA）承認薬のバイオマーカー
（１） HER2（human epidermal growth factor receptor 2）
（２） EGFR (epidermal growth factor receptor)
（３）C-KIT（CD117）
（４）DPD（dihydropyrimidine dehydrogenase）
（５）TPMT（thiopurine methyltransferase）
（６）UGT1A1（uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1）
２）その他のバイオマーカー
（１）CDA（cytidine deaminase）
（２）遺伝子発現プロファイル
（３）抗悪性腫瘍薬の副作用
２　今後の展望

▼　連載記事
　　○コンピュータ化システムに関する規制要件の動向
　　　 ＜第６回／全１２回＞
　　～GAMP 5はなぜ難解なのか（その1） ～
　　　 ＜(株)イーコンプライアンス＞
1. はじめに
2. GAMP 5の構成
3. GAMP 5はなぜ難解なのか
4. 工場の自動化システムを想定している
5. 用語の定義がない
6. 役割と責任の定義
7. おわりに
　　○最近の欧米臨床研究開発の動き： 最終回
　　　　～米国発信：最近の欧米臨床研究開発の動き
　　　 ―医薬品PL訴訟におけるPreemption序文の波紋― ～
　　　 ＜JASU Pharma International Inc.＞
　　○医薬品の物理化学
　　　 ＜第１７回＞
　　～セフクリジン水和物の物理化学的安定性～
　　　 ＜武蔵野大学＞
１．はじめに
２．医薬品原薬中の固体物性と水和水
（１）吸湿平衡下における多形転移
（２）真空乾燥における脱水反応
（３）含水結晶の結晶水と付着水のモデル的考察
３．擬似結晶多形固体相の相互転移と物理的安定性
（１）擬似結晶多形固体相の相互転移
（２）擬似結晶多形相の物理的安定性

２００９年　５月号　目次　 　　　「PHARMSTAGE」　

　【巻頭】 　核酸医薬品の開発動向とその品質・安全性確保
　　　　　　　　　　　　　　　　 ＜国立医薬品食品衛生研究所＞
１．はじめに
２．多様な核酸医薬品
１）アンチセンス核酸医薬品
２）siRNA医薬品(3-5)
３）リボザイム医薬品の開発
４）デコイ核酸医薬品
５）アプタマー
３．核酸医薬品の今後の課題
　
【特集１】　 韓国での医薬品開発と事業展開
１．韓国の治験事情　～国際共同治験～
＜日本製薬工業協会国際委員会＞
１．はじめに
２．韓国での治験環境
２．１　法規制の整備
２．２　政府による治験インフラ整備
2.2.(1) 「医薬品産業発展方針」（医薬品産業7310戦略
2.2.(2) 韓国食品医薬品安全庁（KFDA）の推進政策
2.2.(3) 国家臨床試験事業団 (KoNECT)
３．治験実施状況
３．１　治験Phaseおよび治験依頼者
３．２　治験施設
３．３　CRO
４．まとめ
２． 韓国の薬事申請　～必須文書とまとめ方～
＜日本製薬工業協会国際委員会＞
1. はじめに
2. 韓国で治験を行う上での留意点
3. 関連法規
4. IND申請
4.1. 申請プロセス
4.2. IND申請に関する規制緩和
4.3. 事前相談制度
4.4. IND申請における必須文書
4.5. ブリッジング試験
5. NDA申請
5.1. NDA申請フロー
5.2. NDA申請時の必要書類
6. まとめ
３． 韓国の治験実施機関の現状
＜日本製薬工業協会国際委員会＞
1. はじめに
2. 政府認定臨床試験施設
3. 地域臨床試験センター（Regional Clinical Trial Center）
4. 治験施設の現状
4.1. 代表的な治験施設の共通点
4.2. ソウル国立大学
5. まとめ
４． 韓国の薬価制度と販売戦略
＜日本製薬工業協会国際委員会＞
1. はじめに
2. 薬価制度
3. 韓国の医薬品市場
4. 韓国での販売戦略
4.1. 従来の販売戦略　
4.2. 今後の販売戦略
5. まとめ
　
【特集２】　ＧＭＰ関連文書の作成と記載
１． 製品標準書の作成と記載例
はじめに
１　基本事項
１．１　製品標準書記載事項
１．２　製品標準書作成上考慮すべき事項
１．３　製品標準書の構成（事例）
１． ４　製品標準書記載の標準設定に関わる基本事項
１．５　工程フロー図（製剤）：【記載事例B】
１．６　設備表：【記載事例C】
１．７　工程管理表：【記載事例D】，【記載事例E】
１．８　製造手順：【記載事例F】
１．９　規格・試験方法
２． 製造管理基準書の作成
１　はじめに
２　製造管理基準書に記載すべき内容と記載事項
２．１　製造管理基準書の記載内容
２．２　製造管理基準書への記載事項
３　製造管理基準書の作成要領
３．文書及び記録の管理手順書の作成
１　文書作成の目的
２　管理の対象となる文書
３　文書に関する管理事項
（１）作成者、確認者、承認者を明確にすること
（２）作成した文書及び作成しなければならない文書の把握
（３）作成した文書の配布先の把握
（４）作成した文書及び配布した文書の保管
（５）作成した文書の作成日及び改定履歴の保管
（６）作成した文書の廃止及び回収に関する管理
（７）複数の文書の相互関係の把握
４　文書の作成
４．製造所からの出荷の管理手順書の作成
はじめに
１　基本事項
１．１　製品標準書記載事項
１．２　製品標準書作成上考慮すべき事項
１．３　製品標準書の構成（事例）
１． ４　製品標準書記載の標準設定に関わる基本事項
１．５　工程フロー図（製剤）：【記載事例B】
１．６　設備表：【記載事例C】
１．７　工程管理表：【記載事例D】，【記載事例E】
１．８　製造手順：【記載事例F】
１．９　規格・試験方法
５．変更管理承認申請・記録書の記載方法及び留意点
１．変更管理承認申請書・記録書の記載方法及び留意点
１．１　一部変更承認申請書の作成法
１．２　軽微変更届書の作成
２．変更管理に係る「記録」の記載法並びに管理

▼　トピックス
　○医薬品の流通・販売に係る制度改正の実際
はじめに
１　医薬品の販売制度の原則
２　医薬品の流通，販売
３　改正薬事法における一般用医薬品の区分
３．１　第一類医薬品
３．２　第二類医薬品
３．３　第三類医薬品
３．４　医療用医薬品
３．５　その他，医薬品の区分
４　薬局
５　登録販売者
６　改正薬事法における医薬品販売業の許可
６．１　店舗販売業
６．２　配置販売業
６．３　卸売販売業
７　薬局，店舗販売業，配置販売業の業務を行う体制
８　薬局等構造設備規則の改正
９　医薬品販売業許可制度改正のまとめ
10　いわゆるインターネット販売
11　医薬品の表示に係る改正　
おわりに

▼　知的財産リレー連載　第１回　
　○プロが教える医薬品特許調査の基礎
１　まえがき～企業活動に密接にかかわる特許調査～
２　特許調査の基礎
２．１　特許公報とは
２．２　特許調査の大まかな流れ
２．３　検索ノイズの少ない検索と検索漏れの少ない検索
３　特許調査の種類
３．１　技術動向調査
３．２　特許出願前の先行技術調査
３．３　侵害予防調査
３．４　無効資料調査
３．５　法的状況調査
４　医学･薬学の特許調査に利用するツール
4.1 特許の技術的範囲と調査
4.2 データベースファイルの選択
4.3 キーワード検索
4.4 特許分類を用いた検索

▼　医療機器・体外診断薬リレー連載　第１８回　医療機器・診断薬開発企業の方に有益な実務講座
　○C型肝炎ウイルス感染症の体外診断用医薬品の開発
　　＜シスメックス＞
１． はじめに
２． C型肝炎の検査法
３． HCV抗体検査法
４． 化学発光酵素免疫測定法（CLEIA法）によるHCV抗体検査薬の開発経緯
　　　１）迅速性に関する取組み
　　　２）微量化に関する取組み
　　　３）高感度化に関する取組み
５． 最後に

▼　連載記事
　　○コンピュータ化システムに関する規制要件の動向
　　　 ＜第５回／全１２回＞
　　～厚労省版「コンピュータ化システムバリデーションガイドライン」 の考察（その2） ～
　　　 ＜(株)イーコンプライアンス＞
1. はじめに
2. カテゴリ毎の対応
2.1 カテゴリ0　機能の固定された汎用品
2.2 カテゴリ1　基盤ソフト
2.3 カテゴリ3　構成していないソフトウェア
2.4 カテゴリ4　構成したソフトウェア
2.5 カテゴリ5　カスタムソフトウェア
3. 新CSVガイドライン目次案
4. システムのライフサイクルとCSV
5. 厚労省版CSV指針対応の課題
5.1 CSV取組みに対する社内体制の確立
5.2 CSV取組み社内規定（方針、基準書、各種SOP）の作成
5.3 コンピュータシステムのインベントリー（台帳）作成
6. おわりに
　　○最近の欧米臨床研究開発の動き：
　　　　～－グローバル臨床試験における倫理観への懸念：NEJM誌2月号掲載記事の波紋－～
　　　 ＜JASU Pharma International Inc.＞
　　○医薬品の物理化学
　　　 ＜第１６回＞
　　～セフクリジン固体状態における化学的安定性～
　　　 ＜武蔵野大学＞
はじめに
１． セフクリジン擬似結晶多形の安定性について
２． 固体中の分子容と凍結真空乾燥モデルについて
３．固体状態における化学的安定性
（１）固体の安定性に及ぼす分子容比の影響
（２）非晶質体の熱的安定性
（３）γ形結晶の熱的安定性
４．固体の熱分解パタ－ンと分解速度につて
（１）分解速度式の設定と速度定数の算出
（２）固体相の分解に対する考察
５．結晶形態と安定性について

２００９年　４月号　目次　 　　　「PHARMSTAGE」　

　【巻頭】 　医薬品のライフサイクルマネジメントに望むこと
　　　　　　　　　　　　　　　　 ＜医薬品医療機器総合機構＞
　
　【特集１】 各試験ごとにおける分析法バリデーションの実施手順
１．確認試験法の設定と分析法バリデーションの実施手順
＜応用医学研究所＞
1．はじめに
1．確認試験の目的
2．確認試験法の設定の選択肢
3．確認試験の分析法バリデーションの実施手順
3-1．設定すべき分析能パラメーター
3-2．確認試験における分析法バリデーションの実施手順 ～原薬を例として
（例1）IR法
（例2）PDA-HPLC法
4．おわりに
２． 純度試験での分析法バリデーションとパラメータ設定基準
＜中外製薬＞
1. 分析法バリデーションの目的
2. 分析法バリデーションの実施方法
2-1. 評価に必要な分析能パラメータ
2-2. 分析法バリデーションの判定基準
3. 分析法バリデーションのまとめ方
3-1. 特異性
3-2. 直線性
3-2-1. ガスクロマトグラフ法（GC法）での残留溶媒の例
3-2-2. ＥＩＡ法による工程由来不純物の用量反応曲線の例
3-2-3. 直線性の検討手順のポイント
3.3 検出限界(DL)と定量限界(QL)
3-4. 真度の検討手順のポイント
3-5. 精度の算出方法と評価
3-5-1.変動要因の選定と割り付け（直行表Ｌ８）
3-5-2. 完全枝分かれ実験における分散分析
3. おわりに
３． 開発ステージ毎の分析法バリデーション
＜サノフィ・アベンティス＞
1 はじめに
2 米国IND時の規格試験法、安定性試験及び分析法バリデーション
2.1　Phase 1
2.1　Phase 2
2.3　Phase 3
3 開発ステージ毎で評価すべき分析能パラメーター
4 分析法の再バリデーション
４． バイオ治験原薬の規格及び試験方法
＜日本ケミカルリサーチ＞
1.バイオ治験原薬の特徴
2.各臨床試験段階において求められる治験薬の品質確保
3.バイオ治験原薬の規格試験
3.1物理的化学的性質
3.2生物活性
3.3免疫化学的性質
3.4純度及び不純物の解析
3.5混入汚染物質
4.治験薬と品質保証
５． 適合性調査経験からみる分析法バリデーションデータの信頼性
＜武蔵野大学＞
はじめに　
１．承認申請資料の信頼性の確保に関する規制
２．適合性調査
2.1 調査の対象となる承認申請資料と根拠資料
2.2 調査の概略と調査を受ける際の留意点
3　調査経験からみた品質、分析法バリデーションデータに関する信頼性
3.1　具体的な事例
3.2　品質、分析法バリデーションデータの信頼性確保のために

　【特集２】　治験のＱＣ業務の勘所
１． モニタリング活動に対するQCのポイント
＜ノボノルディスクファーマ＞
１　はじめに
2　モニタリングにおけるQC業務
２．２　モニタリング報告書
（１）記載項目・内容
（２）記載上の留意点
２．２　治験に係わる文書または記録
3　効果的なQC体制、システム構築
４　おわりに
２． データマネジャーが貢献できるＱＣ業務とその範囲
＜バイエル薬品＞
１．はじめに
２．治験開始前
２．１　逸脱のピックアップ計画書の作成
２．２　選択・除外基準
２．３　併用禁止薬
２．４　臨床検査基準値などの取り込み
３．治験開始後
３．１　データマネジャーによるタイムリーな問い合わせ
３．２　より幅広いデータ利用可能性に寄与する
４．最後に
３．申請ドキュメントのQC業務とその考え方
＜グラクソ・スミスクライン＞
1 はじめに
2 申請ドキュメントのオーバークオリティ問題
3 品質管理の目的とは何か
4 申請ドキュメントの品質基準と重点化の重要性
5 申請資料QCの実践
6 QCは，レビューの前か後か
7 ライティングスキル向上の必要性
8 おわりに

▼　トピックス
　○がん免疫療法臨床試験における症例エントリーの問題点
＜慶應義塾大学医学部＞
１．はじめに
2. 免疫療法における症例エントリーの問題点
2．1　臨床試験における対象症例の設定
2．2　進行がん症例に対する免疫療法の症例エントリーの問題
2．3　細胞療法の症例エントリーの問題
2．4　がん抗原ペプチド療法の症例エントリーの問題
2．5　再発予防を目的としたアジュバント免疫療法の症例エントリーの問題
3. 免疫療法の臨床試験実施により再確認された日本の症例エントリー体制の問題点と今後の解決策
3．1　臨床試験の計画
3．2　各医療機関における症例エントリー体制の確立
3．3　地域ネットワークの確立
3．4　医療従事者と市民の教育啓蒙
おわりに
　○分析科学の知見をビジネスの現場に生かす
1 ビジネス分析の実践技法を見直す
2 知られざる「本当」
2.1 最強の手法は存在しない
2.2 結果の精度は全てではない
2.3 意外な結果から目をそらすな
2.4 結果の良し悪しは分析力の巧拙による
2.5 結果は未来永劫ではない
2.6 経験や勘も貴重な分析ツール
3 誤解されやすい「ウソ」
3.1 データが多ければ多いほどよい
3.2 高度な手法ほど精度が良くなる
3.3 精度の高い分析は専門家しかできない
3.4 コンサルタントに任せれば安泰だ
3.5 分析にはシステムの構築が必須だ
4 ビジネスへの洞察を深めるには

▼　医療機器・体外診断薬リレー連載　第１６、１７回　医療機器・診断薬開発企業の方に有益な実務講座
　○これからの医療機器マーケティング
＜大和総研＞
1.はじめに　
2.マーケティングの基礎
2.1　医療機器マーケティングの位置づけ
2.2　SWOT分析
2.3 ファィブ・フォース分析
3.マーケティングに変化を及ぼす機器・技術の進歩
4.これからの医療機器マーケティング
4.1　体験・試用機会や操作ノウハウの提供
4.2　施設運営コンサルティングサービス
4.3　サイバー・マーケティング
4.3　ダイレクト・コンシューマー・ヘルスケア
5.まとめ
　 ○ バイオ診断技術を利用した体外診断薬の開発展望
＜東京農工大学＞
１　バイオ診断技術とは
２　体外診断薬用の分子認識素子
２．１　新規な分子認識素子
２．２　　新規酵素･蛋白質のスクリーニング
２．３　合成遺伝子の開発への利用
３　POCTへの展開　
４　まとめ

▼　連載記事
　　○コンピュータ化システムに関する規制要件の動向
　　　 ＜第４回／全１２回＞
　　～厚労省版「コンピュータ化システムバリデーションガイドライン」 の考察（その1） ～
　　　 ＜(株)イーコンプライアンス＞
1. はじめに
2. 日本におけるコンピュータ化関連指針
3. コンピュータ使用医薬品等製造所適正管理ガイドラインの取下げと復活
4. ガイドラインの見直し
5. 新ガイドライン検討の過程と今後の見通し
6. ガイドライン見直しのポイント
6.1 CSVにかかる労力やコストの削減
6.2 グローバル化への対応（欧米とのハーモナイズ）
6.3 CSV規定とリスクアセスメント・サプライヤ評価
6.4 適用範囲の明確化と取り組みやすいCSV
7. カテゴリ案
7.1 カテゴリ0　機能の固定された汎用品
7.2 カテゴリ1　基盤ソフト
7.3 カテゴリ2　使用しない
7.4 カテゴリ3　構成していないソフトウェア
7.5 カテゴリ4　構成したソフトウェア
7.6 カテゴリ5　カスタムソフトウェア
8. おわりに
　　○医薬品の物理化学
　　　 ＜第１５回＞
　　～メソソルビニルの結晶多形と結晶構造～
　　　 ＜武蔵野大学＞
１．はじめに
２. 疑似結晶多形（水和物・溶媒和物）
３．抗生物質セフクリジンの疑似多形
４．疑似結晶多形の熱的な安定性